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Os desenvolvedores confirmou que o sistema de combate foi melhorada, uma vez que o sentimento da luta para melhorar a IA, incluindo modelagem de danos e inimigos realista continuar a lutar mesmo depois de ser derrubado, e o desenvolvimento de um sistema armas pesadas. O tema do jogo é semelhante ao do Ocidente, com senhores da guerra e bandos de criminosos. Na apresentação de vídeo foi confirmada a existência de novas raças alienígenas.
Mass Effect 2 também inclui uma regeneração da saúde automático, ao invés de ter que usar Medigel como no primeiro jogo, este será utilizado apenas para curar ou reviver seus companheiros de equipe. Além disso, o sobreaquecimento do sistema de armas foi substituído por munições térmica que funcionam como dissipadores de calor. Este sistema é funcionalmente idêntico a outros sistemas de munição tiro em terceira pessoa, mas em vez de ter diferentes tipos de munição para várias armas, munição térmica botas são universais a todas as armas.
Representação de rostos faciais de Mass Effect 2 é mais detalhado, não só graficamente, mas tecnicamente. Em Efeito de Massa, comandante Shepard só tinha 20 animações, enquanto em Mass Effect 2, o